本页主要内容有：

1. DLBCL的预后指数

• DLBCL的临床预后因子
• DLBCL的分子预后标记
• DLBCL的基因表达谱
• PET扫描对DLBCL预后的指示作用

2. DLBCL的治疗

• 对局限性DLBCL的治疗
• 对扩散的DLBCL的治疗
• 补救治疗
• 展望

3. DLBCL的诊断治疗指导方针

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1. DLBCL的预后指数 

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      DLBCL是最普遍的NHL亚型，占所有新诊断病例的30% ，占侵袭性淋巴瘤病例的80%以上。DLBCL包含很多不同的种类，按WHO分类，有许多不同的形态变化及分子和遗传的异常。临床上，病人表现出许多不同表现和结果。几十年来，CHOP( 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）一直是其主要的治疗方案，虽然一直在致力于开发更强力的治疗方案以改善预后，但并未取得良好的效果。

        单抗时代的到来改变了侵袭性淋巴瘤的治疗实践。 GELA研究组首次报道了随机控制的临床实验结果，结果证实了在CHOP方案中引入CD20嵌合单抗美罗华治疗新诊断的年老DLBCL（>60岁）病人具有明显的效果。加入美罗华明显改善了这类病人的治愈率（5年OS58% VS 45%）。

       另三个随机控制的临床试验也在选择的DLBCL病人中证实了其效果。美国社会团体试验和RICOVER-60 评估了在老年病人中应用美罗华和化疗的效果，而MInT试验则研究了有更好预后的年轻病人(<60）中的应用 。在英国哥伦比亚省，一个基于种族的研究进一步证实了对随意选择种族的DLBCL病人在化疗中引入美罗华的价值。

        尽管采用R-CHOP作为新的治疗标准已经改善了这种淋巴瘤的治疗效果，一线治疗失败的病人仍然面临着困难的挑战。尽管对DLBCL的多样性和治疗方法的增加有了更深入的理解，大部分临床医生仍用单个方案治疗这种疾病。可靠的预后因子是否存在和怎么用于指导治疗的问题值得考虑。

DLBCL的临床预后因子

        在美罗华之前，DLBCL的预测主要依靠IPI，即诊断时的年龄>60岁、 III/IV 期、升高的乳酸脱氢酶水平（ LDH ）、行为能力状态 ≧ 2 和超过一个节外位点受累因素提示不良预后。但在CHOP中引入美罗华后，IPI不再具有准确的预测意义。在 GELA 临床试验中，当病人按照年龄调整的IPI（aaIPI) 分类时，低风险的病人比高风险的病人从美罗华中获益更多。在GELA试验中，基线预后因子的多变量分析发现，升高的β2- 微球蛋白水平（>3mg/l）和超过一个节外位点受累是不良预后因子。 MInT 试验的多变量分析发现，大体积的淋巴结和至少一个 aaIPI 因子可以预示无事件生存的结果。用这两个因子，病人可以分为有利组（non-bulky, aaIPI = 0 ）和不利组 (bulky, aaIPI=1 或两者都有 ) 。前者有更好的 3 年无事件生存率（89% vs 76%），但 3 年总生存率无显著差异（ 98%vs91% ）。

        尽管 IPI 仍然对 R-CHOP 治疗的病人的预后有提示性，四种有不同预后的小组之间的数据并不能明显区分（表2）。重新分配IPI因子得到改良的IPI（R-IPI），提供了更准确的对结果的预测，根据四年的总生存率从55%到94% 的变化，分成 3 个结果组。尽管 R-IPI 能区分出较差预后组，IPI因子已不能用于识别不到50%生存机会的一类病人。

风险分组	阳性因子数	病人％	4 年 PFS(%)	4 年总生存率（％）
标准 IPI
低危	0,1	28	85	82
低中危	2	27	80	81
中高危	3	21	57	49
高危	4	24	51	59
修正 IPI
优	0	10	94	94
良	1,2	45	80	79
差	3,4,5	45	53	55

表2 365个病人经R-CHOP治疗后根据IPI分组结果

DLBCL的分子预后标记

        表3列出了一些报道的对DLBCL有预示作用的分子标记。

Bcl-2
        Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在正常B细胞的发育和分化过程中起重要作用。Bcl-2过表达发生在大约 40~60% 的DLBCL病人中，与更差的生存率相关。临床试验结果表明，对于用CHOP方案治疗的病人， Bcl-2过表达是一个不良预后因子。但是美罗华能诱导Bcl-2表达的下调，对于R-CHOP治疗的病人， Bcl-2过表达与生存之间不存在相关性。

Bcl-6
        Bcl-6蛋白表达是生发中心来源的DLBCL的标记，预后良好。对CHOP治疗的病人，Bcl-6阳性病人比阴性病人有更好的预后。但R-CHOP治疗的病人的预后不受Bcl-6表达影响。美罗华的加入消除了Bcl-6在DLBCL病人中的预后提示意义。

DLBCL的基因表达谱

        基因表达谱研究通过测定整个基因组范围内的基因表达差异，从而确定肿瘤细胞内发生的特定异常信号。这类研究表明，DLBCL存在分子上不同的亚类，对蒽环类药物化疗的效果有显著的不同。至少有两类主要的亚类已经确定了，一种的基因表达与正常生发中心B细胞类似（GCB），另一类与激活的外周血B细胞类似(ABC) 。采用类似于 CHOP 的治疗方案后，有类似GCB表达谱的病人有独立于 IPI 指数的更好的总体生存率（5年的OS 60% VS 35%）。

        由于技术的原因，基因表达谱还没有成为风险评估的实际测定工具。一些研究者用更适用的方法，例如免疫组化或PCR的方法，来检测从基因表达谱得到的信息以进行预后评估。例如用3种标记（CD10、BCL6和MUM1）来区分病人是GCB型还是非GCB类型，并证实比从芯片预测与预后有更好的相关。但是美罗华时代到来后，基因表达谱和上述基因的预测价值需要重新测定。美罗华能选择性地改善Bcl-6阴性病人的预后，因此ABC组更能从中受益。Bcl-2蛋白的表达是ABC组的不良预后因子，但不是GCB组的。既然美罗华能改善Bcl-2过表达的负面效果，这也使得它对ABC组有更好的效果，消除了GCB和ABC亚类的预后差异。

PET扫描对DLBCL预后的指示作用

        氟－18－脱氧葡萄糖（18FDG）正电子发射体层摄影术（PET）是比CT更敏感和特异的成像方法。在1到4个疗程的化疗后进行的PET扫描可以预测预后。在一个临床试验中，70个侵袭性NHL病人在接受3－4个疗程的表阿霉素基础的化疗后，用早期PET评估治疗的效果。结果发现，33个早期PET阳性的病人没有一个获得了持续的缓解，而早期PET阴性的病人的 84 ％得到了持续缓解。另一项研究也显示，在对90个侵袭性NHL病人进行两个疗程的蒽环类化合物化疗后用早期PET扫描检测测定效果。结果显示， PET 阴性病人的两年无事件生存率和2年总体生存率都明显高于PET阳性的病人(分别为 82 ％ vs43%, 90%vs61%)，因此PET是比IPI更好的预测因子。

        需要更多研究来检测早期PET扫描在DLBCL的最佳使用方法。既然PET扫描进行得太早可能导致治疗得过早放弃，必须选择适当的扫描时间。既然治疗相关的效果可能导致假阳性结果，必须选择应用化疗的合适时间。由于早期PET扫描的潜在的预言力量和与选择的治疗方法的独立性，它更可能成为用于DLBCL指导治疗决定的最佳预测工具之一。

注：主要参考Optimal Use of Prognostic Factors in Non-Hodgkin Lymphoma （2006美国血液学学会）

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2. DLBCL的治疗

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        DLBCL 通常使用CHOP+R或者其他的包含有阿霉素的化疗方案来治疗。很多病人在使用这类化疗方案治疗后都可以被治愈。对于DLBCL来说，治愈一般是指临床五年无复发。在5年内如果没有复发，复发的概率非常小。实际上，很大比率的病人复发都是发生在治疗后的两年内。对于DLBCL的治疗主要分为三类：局限性的DLBCL、扩散的DLBCL、复发和难以控制的DLBCL。对于每类病人，对于年老的病人的治疗方法和治疗年青病人的方法可恩女冠会有些差别。而且如果有特定器官受累的病人可能也需要特定的治疗。

对局限性的DLBCL的治疗

        这类主要包括I期DLBCL的病人和部分的可以通过一个放疗区域来治疗的II期病人（如两个邻近的结节受累）。部分这类病人可以通过单独的放疗就可以治愈。放疗后附加一些辅助的化疗可以改善治疗的效果。目前普遍采用的是先放疗，再进行一些简短的化疗。美国西南肿瘤协作组的研究表明，简短的CHOP化疗＋放疗的效果要比单独的CHOP化疗的效果显著。这已经成为美国的的标准治疗方案。 东部肿瘤协作组( Eastern Cooperative Oncology Group ，ECOG)的研究表明，8个周期的CHOP+放疗的效果更好。但是，对于某些病人放疗可能会有问题，比如年轻女病人的治疗区域包含乳腺，或病人唾液腺经过放疗照射后可能引起口腔干燥和牙齿脱落，这时只采用化疗。

        欧洲的研究结果对这种治疗方法提出了置疑。GELA的研究比较了对老年病人进行单独四个疗程的化疗和放疗后4个疗程的化疗的效果。放疗并没有益处，相反对年过70的病人可能产生副作用。对年轻的病人，同一组织比较了强力的化疗方案ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、争光霉素和强的松）和受累野放疗后3个疗程的CHOP的治疗效果。ACVBP方案更有效。MINT临床试验包含了一些病情较轻的病人，比较了对年轻预后好的病人进行CHOP样化疗或在同样化疗方案中加入美罗华的治疗效果。对这些预后良好的病人，只用化疗和美罗华、不用放疗能得到超过90％的生存率。美国西南肿瘤组织的初步研究报道，放疗后简短的CHOP和美罗华治疗的无进展总体生存率超过90％。

        对局限的弥漫大B细胞淋巴瘤病人，我个人的意见是使用CHOP+美罗华4个疗程。如果病人缓解了，根据病人的偏好和疾病的位点，加上放疗或继续两个疗程的化疗。对于女性乳房受累的患者，一般不推荐放疗，对于唾液腺照射可能引起口腔干燥和牙齿脱落的病人也直接使用化疗。对于肿瘤体积大的病人(>10cm)的病人，推荐使用6个疗程的CHOP-R，再进行局部放疗。

        对于有器官受累的局限的淋巴瘤病人，可能不能直接采用通用的方案。对于睾丸受累的淋巴瘤病人容易扩散到中枢神经系统，中枢神经系统受累可能是脑膜或者软组织。而且睾丸受累的淋巴瘤病人通常是老年人，而且复发率高。通常采用完整的CHOP-R加上甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷。化疗后，还要接受阴囊部位照射。原发于脑部的淋巴瘤病人也越来越多，这类病人通常还伴随着HIV阳性，但是HIV阴性的病人也越来越多了。目前的治疗方法主要是大剂量的甲氨蝶呤等化疗。以前对于脑部放疗的方法是很有争议的，容易引发老年痴呆，特别是对于老年患者。对于容易导致脑膜转移的淋巴瘤病人，一般使用化疗加上靶内注射甲氨蝶呤和/或者阿糖胞苷化疗。

对于扩散的DLBCL的治疗

        Levitt et al 和DeVita et al在70年代早期报道了单独采用化疗治扩散的弥漫侵袭性淋巴瘤。在他们的研究中，一些病人达到了完全缓解并且无病生存了很多年。不久后，在美国就普遍使用CHOP方案并且作为治疗弥漫侵袭性淋巴瘤的标准方案。然而，在接下来的几十年里，据报道说研究的新的治疗方法比CHOP的效果好，这些包括M-BACOM、MACOP-B、ProMACE/CytaBOM 。这些被称为第三代方案，好像是代表了在治疗上的重要进步，后来被美国的一些社团证实，这些方案并没有优于CHOP方案。这个令人惊讶的结果是主要针对一些预后好的病人（如年青、分期早、IPI低），但是认为适用于所有的病人。这个例子也证明了随机化分组试验得重要性。

        在第三代化疗方案取得失望得效果后的一段时间里，没有出现其他的新的治疗方案，CHOP方案仍然是标准方案。但是，在各个国家都进行了大量的相关研究。目前在研究治疗DLBCL的研究还在继续，并且有了些新进展。

        GELA改进了ACVBP（如进行4个大剂量化疗后再巩固治疗）方案并且在一部分人中的效果优于CHOP。在德国临床试验表明在CHOP中加入依托泊苷(etoposide,VP-16)对于治疗年轻人的效果优于CHOP，对于治疗老年病人，CHOP－14的效果比CHOP－21的效果好。美国NCI研究EPOCH方案也取得了令人鼓舞的结果。EPOCH-R正在随机的临床试验中。

        然而GELA在老年患者中比较CHOP和CHOP-R的临床试验结果改变了这个现状。研究结果表明，在反应率、无失败生存期、总体生存期上都有明显改善。在美国，做了很多CHOP和CHOPR 的临床，还比较了美罗华维持治疗的效果，结果也证实了GELA的结果，加入了单克隆抗体的效果明显优于没有使用的，但是同时使用CHOPR和美罗华维持治疗的效果并不比单独使用CHOPR或者美罗华维持治疗效果好。MINT临床在预后好的年青人中（GELA 和美国的团体做的都是基于年龄大于60的临床试验）比较了在CHOP或类似CHOP的方案中加美罗华和不使用美罗华，结果也表明在使用了美罗华后，在反应率、无失败生存期、总体生存期上也有明显改善。德国的淋巴瘤研究组织在老年DLBCL患者中比较了6个和8个周期的CHOPR-14和CHOP-14，同样再次证明了美罗华的重要性，同时暗示8个周期的治疗可能对年龄非常大的患者有害。最后，英国哥伦比亚的癌症研究所做了一个基于人口的研究，研究在CHOP中加入美罗华的影响。因为在英国哥伦比亚，抗癌药物费用由政府承担，并且在特定的时间政府同意了在CHOP中使用美罗华，使得有机会研究使用美罗华的效果，这排除了在批准之前只有少数病人使用美罗华和在批准之后所有人都使用美罗华。英国哥伦比亚的DLBCL的生存率提高了20％。

图1 英国哥伦比亚在批准使用美罗华前后无进展生存率比较

        在CHOP或者其他方案中加入美罗华，很大程度改善了DLBCL病人的治疗结果。另外一个问题是是不是所有的病人都需要使用美罗华。法国和美国癌症研究所研究表明，美罗华对于bcl-2过表达的病人效果更好，虽然不是所有的分组都得到同样的结果。这个可能和bcl-2在ABC类型中有预后意义，而对于对GCB类型却没有有关。最近法国的研究表明对于bcl-2阳性和bcl-2阴性的淋巴瘤都有效果，但是效果不如bcl-2阳性的效果显著。

        对于完全缓解后复发并对常规剂量的补救方案还有效的DLBCL病人来说，自体干细胞移植是一个很有效的治疗手段。在一个随机临床试验中，比较了DHAP(地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)加上放疗和自体干细胞移植，做了干细胞移植的病人有更好的无病生存期和总生存期。对于IPI分数在1或更高的病人更能从移植中受益。

        因为这些令人鼓舞的数据，做了很多针对DLBCL自体干细胞移植和最初治疗的研究。这些研究数据并不能直接和以前所做的采用简单的标准治疗方案的移植做比较：有些采用了新的化疗方案，有些研究了完全反应和部分反应的病人，有些包含了高危险的病人，有些测试了移植作为完全缓解后的辅助治疗。虽然针对这些数据有些争论，我认为移植只对那些经过一系列标准治疗后达到完全缓解高风险的病人有益处。图2 a 是法国临床研究了一些年龄修正IPI的风险因子为2或3的移植结果。图2b是内布拉斯加州大学医学中心的53个接受了蒽环类药物化疗后达到完全缓解后移植的无进展生存期曲线。值得注意的是，对于高风险的定义可能随着新的治疗方法的发展而改变。例如，英属哥伦比亚大学的最近报道表明在使用美罗华后，IPI的分数已经出现了偏移（如表2）。

图2高风险DLBCL的自体干细胞移植
(a) 在年龄修正的IPI中有2或者3个不利因子，且对ACVBP有反应
(b)56个在使用蒽环类药物化疗后完全缓解并复发

        对于扩散的DLBCL，通常会在使用了别嘌呤醇后，使用CHOPR来治疗，可以观察到肿瘤慢慢缩小消失。如果有睾丸、窦、脑膜等部位受累，就还会使用靶内甲氨蝶呤治疗。在治疗了4个周期后，会通过病人的历史记录、物理检查、实验室检查、包括PET的影响学检查来重新评估。如果已经完全缓解，就在继续2个周期的治疗后结束。如果病人处理了一个非常大的(譬如>10cm)的肿瘤，需要考虑对该区域进行放疗。如果病人在60岁作用，乳酸脱氢酶高、行为能力差，多个结外受累并且三期或四期，可以考虑在完全缓解后做自体干细胞移植。

        在病人达到完全缓解后，依然存在很大的几率会复发。通常复发会发生在开始的2到3年内。因次还是要门诊随访。主要目的是为了更早的发现复发的迹象、处理因为治疗引起的并发症，并且帮助病人处理可能担心的问题。一般第一年每2个月一次，第2年间隔3个月1次，第3年每4个月一次，第4、5年每年两次，以后每年一次。

        门诊随访包括仔细的物理检查、实验室检查( 血常规、LDH)。当达到了完全缓解后，在没有明显的复发迹象一般不推荐更多的影像学检查。在美国完全缓解后标准的程序是做例行的成像检查，但这没有得到数据的支持。没有明确的证据表明缓解期的例行成像能通过发现早期的复发而改善生存，而实际上早期复发可以通过预后测定来实现。如果例行成像得到令人安心的阴性结果，可能使得病人不那么紧张，相反可能提醒会复发而使病人更紧张，这种情况是否会发生仍在争论。然而，由于这些测试的特异性和敏感性有限、复发可能在特定时间内发生，例行成像更可能有代表假阳性的异常的发现从而引起不适当的评估，更严重的是，开始不适当的治疗。

        完全缓解后的DLBCL病人应该避免的一个主要错误是：有了外观上的复发后，不经活检就开始治疗。尽管大部分有新淋巴结病的人患有再发生的淋巴瘤，这不可能永远正确。表7列出了有明显的再发生的淋巴瘤病人活检后的诊断结果。初诊的淋巴瘤病人必须活检后才能治疗，完全缓解后复发的病人也一样。

表 7.明显复发病人的活检诊断

Follicular hyperplasia

Thymic rebound

A different lymphoma

Carcinoma

Desmoid tumor

Glioblastoma

Nonspecific inflammatory process

Tuberculosis

Fungal infection

Sarcoidosis

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补救治疗

        不幸的是，一些弥漫大B细胞淋巴瘤的病人对他们的最开始的治疗不反应，不能达到最初完全缓解或缓解后复发。最初难控制的病人偶尔能从其他化疗方案中获益，但一般情况下他们的预后不良。部分反应的病人有时能进一步从其他化疗方案中获益，可能需要进行自身造血干细胞移植。一些这类病人能长期无病生存。不到60～65岁完全缓解后复发的病人通常接受造血干细胞移植，相当一部分能治愈。如果病人对其他化疗方案反应，达到完全缓解，大约50％的病人能长期无病生存，而更小一部分的部分反应的能无病生存。现在的补救化疗方案通常包含一种含铂的药物，但是不清楚一种方案是否明显优于另一种。自体造血干细胞移植后复发的患者偶尔能通过异体造血干细胞移植而缓解。一些自体造血干细胞移植后复发的病人能对美罗华产生显著的反应，从而延长生命。一小部分病人用美罗华和干扰素治疗后能长期生存。对局部复发的病人，可以使用受累野的放疗，但是一般不会有持久的反应。

        对于初治完全缓解后复发的DLBCL病人来说，自体干细胞移植是最好的选择。但是并不是每个人都适合做干细胞移植。下面列出了一些哦对于复发的病人的治疗方案选择，如果你出现了这种情况，可以和医生详细讨论。

• 二期临床显示Zevalin在治疗复发或难以控制的DLBCL病人有效
• Zevalin+Rituximab 治疗复发或难以控制的DLBCL病人
• Oral Tipifarnib (R115777)单个药物 在治疗复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤有抗肿瘤活性
• Lenalidomide Monotherapy在治疗复发或难以控制的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的二期临床结果
• SGN-40 (Anti-huCD40 mAb) Monotherapy 治疗复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤I期临床
• 氮芥, 异环磷酰胺, 争光霉素, 长春新碱和 顺铂 (CIBO-P)是治疗预后不良的复发侵袭性非霍奇金淋巴瘤的有效方案
• ICE方案在治疗复发或难以控制的DLBCL病人结果
• BBR2778（Pixantrone）联合环磷酰胺、长春新碱、强的松在治疗复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的二期临床结果
• Pixantrone联合环磷酰胺、长春新碱、强的松在治疗复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的二期临床结果
• 异环磷酰胺、表阿霉素 和依托泊苷 (IEV)作为治疗早期复发或难以控制的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的补救方案
• 万珂（Bortezomib）单独使用或者联合调整剂量的EPOCH方案治疗复发或难以控制的侵袭性B细胞淋巴瘤的I/II期临床
• 单个药物Sphingosomal Vincristine 在治疗复发或难以控制的DLBCL病人的反应
  

展望

        弥漫大B细胞淋巴瘤病人的治疗前景是激动人心的。功能成像技术的发展可能淘汰其他方法而改变疾病分期的过程。对遗传亚型和蛋白表达的相关模式的进一步理解，基于表达特定蛋白的淋巴瘤（例如与特定代谢通路的激活）将对特定药物反应，从而开发出个性化疗法。这可以有两个例子得到证实：美罗华对ABC类DLBCL病人的疗效明显优于GCB类病人；R-CHOP治疗失败的患者却对一种补救方案有持久反应。许多DLBCL病人都已治愈，这个比例将一直增加。

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注：主要参考 How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma

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3. 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗指导方针

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推荐的治疗方案：

一线方案：

• RCHOP
• RCHOP-14
• R+EPOCH

二线方案：

• DHAP±R
• ESHAP±R
• GDP±R
• ICE±R
• miniBEAM±R
• MINE±R

本资料主要来源于NCCN(National Comprehensive Cancer Network)

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