淋巴瘤分类介绍—

1. 外周T/NK细胞淋巴瘤的治疗（2006 美国血液学学会）点击可以阅读原文

成熟的T/NK细胞淋巴瘤/白血病占所有非霍奇金淋巴瘤中的5％～15％。这种疾病的地域性差别较大。在美国和欧洲，主要是结节型包括外周T细胞淋巴瘤（未特指）、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。而亚洲则以结外性疾病为主，包括EB病毒相关的鼻部NK/T细胞淋巴瘤和HTLV相关的成熟T细胞淋巴瘤/白血病。大部分的外周T/NK细胞淋巴瘤的预后不良，5年生存期小于30％。由于疾病发生率低、地域性差别大、相关药物耐药性、以及随机的临床试验少等原因导致目前该类型的研究进展比较缓慢。目前在治疗T/NK细胞淋巴瘤上没有统一的最佳方案，推荐的方案一般都是基于少量的病例和比较小的一些二期临床。在这里，主要讨论CHOP作为标准治疗方案的问题、预后指数、治疗、单抗治疗以及干细胞移植。

外周T/NK细胞淋巴瘤的治疗研究进展缓慢，不仅仅因为诊断困难，而且还是因为在细胞分型的重要性上的分歧上。在80年代WF设计的未能区分B细胞和T细胞的来源，而是放在一起，造成了生物学上的杂乱无章。目前使用的系统是通过细胞分型识别细胞的起源连同临床、形态学和可使用的遗传学数据来区分疾病的类型。虽然在诊断上有了很大的进展，但是很多类型的外周T/NK细胞淋巴瘤的5年生存期还是小于30％。

表1. 临床分类、特点以及5年生存率

	特点	生存率(%)

结节
间变性大细胞性 ALK-阳性	t(2;5)(p23;q35) and variants; extranodal involvement (50–80%), skin (21–35%)	60–90
间变性大细胞性, ALK-阴性	Distinguish from primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (ALCL)	10–45
血管免疫母细胞性	Autoimmunity	10–30
外周T细胞性，未特指	Most common, survival dependent on IPI	15–35
结外
鼻	Epstein-Barr virus association, central nervous system risk
局部		50–70
播散的 (鼻部)	Sites: skin, gastrointestinal tract, testis, orbit	5–10
肠病相关性	Celiac disease; small bowel obstruction	5–20
肝脾	Isochromosome 7, trisomy 8; can occur in organ transplants	5–15
皮下脂膜炎样	Aggressive with hemophagocytosis; may be indolent	10–30
白血病
T幼淋细胞白血病	Chromosome 14 abnormalities	10–20
成人T细胞淋巴瘤/白血病	HTLV-1 association, hypercalcemia. Four types: acute (55–65%) chronic, smoldering leukemia and lymphoma (20–25%)	0–15*
大颗粒淋巴细胞白血病	Rheumatoid arthritis, neutropenia	50–75
侵袭性NK白血病	May represent leukemic phase of extranodal NK neoplasms (nasal type)	0–10


*Survival pertains to the acute leukemia and lymphoma presentations of ATLL

在临床上，阻止T/NK细胞淋巴瘤的治疗进展的因素包括、疾病数量少、地域差异大、相关耐药性、缺少用来单克隆抗体治疗的通用的标记，缺少随机临床试验等。在西半球，结节型疾病是主流。外周T细胞淋巴瘤(PTCL/U)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL)是主要的亚型。在亚洲，则主要是结外型疾病，特别是EB病毒相关的鼻型淋巴瘤最为常见，HTLV-1相关的成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)也很普遍。带有间变性淋巴瘤激酶表达的间变性大细胞淋巴瘤是对化疗敏感的，而其他类型的PTCL则相对的具有化疗抗性，预后比弥漫大B细胞淋巴瘤差。

目前对于治疗T/NK细胞淋巴瘤，没有统一的最佳治疗方法。虽然最近有些相关的推荐治疗方法，但是都是基于少量的病例、以及小规模的二期临床试验。另外一个令人头疼的问题是病理学上的差异。在病理学上表现为侵袭性的，但是临床过程中表现为惰性的。这种差异只要表现在只有皮肤受累的T/NK细胞淋巴瘤，例如皮肤原发性间变性大细胞淋巴瘤，原发性皮肤小血管/中血管PTCL,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)。当出现噬血症时，这些又往往时爆发性的。

关于治疗T/NK细胞淋巴瘤的相关问题包括：

CHOP方案是不是治疗的标准方案？
是不是有临床和肿瘤的因素可以用来判断预后，并且影响到治疗的类型或强度？
是不是具体的疾病类型都有自己的特点，并且可以依据这些特点来设计针对性的治疗策略？
新途径和新的制剂是否可以改善治疗的结果？
病人是否可以接受大剂量的化疗或者早期的干细胞移植？

CHOP方案可以作为标准的治疗方案吗？

美国社团的一些临床试验比较了CHOP和其它三个新的化疗方案表明，CHOP可以作为一些WF中度恶性的淋巴瘤的标准治疗方案（包括PTCL的一些子类型）。使用CHOP方案的T/NK细胞淋巴瘤的完全缓解率（CR）的变数很大，出来ALK阳性的 ALCL和一些分期早、肿瘤体积小的某些类型外，5年生存期小于30％。在CHOP中加入依托泊苷（VP16,Etoposide)或者将周期缩短到2周是否能有效的改善对PTCL的疗效是不确定的。
一些更激进的方案如欧洲使用的LNH和安德森癌症中心使用的(HyperCVAD)在治疗PTCL中并没有表现出明显的优势。在一个随机的临床试验中，激进的化疗方案ACVBP比CHOP方案在治疗不同类型的高度恶性淋巴瘤的老年患者有明显疗效，虽然死亡率高。使用更加激进的化疗方案的时候，虽然不利因素也相应增多，但是有效改善了治疗儿童ALCL的生存期。一致认为CHOP在治疗成人PTCL的效果不佳。

预后因素

虽然病理学上因为整体病例少而没有明确的预后指标，但是整体上，还是有比较明确的趋势。在ALK阳性的ALCL的预后最好。PTCL/U,ALK阴性的ALCL，AITL的预后一般；而系统结外类型的包括鼻型、肝脾、肠型的预后最差（图1）。国际预后指数(IPI)对于PTCL是有效的（图2a)，在提议修正得IPI指数中，骨髓侵犯也被加到了IPI影响因素（年龄、行为能力状态、乳酸脱氢酶）。5年生存期从62%（0个因子）到18％（3～4个因子）不等（图2b)。肿瘤大小（>7cm）,B症状，和β2微球蛋白水平也和预后相关。为了更好地区别预后不良病人的预后情况，除了考虑IPI,还可以考虑血清中的标记物水平、nm23-H1、细胞介素2受体和可溶的CD44的水平。

图1，ALCL和PTCL，PTCL/U与ALK表达的AILT的无进展生存比较

图2 (a) 根据IPI分组的PTCL病人的总体生存期
(b) 根据修正的IPI分组的PTCL/U病人的总体生存期

用于评估预后的一些肿瘤特异性特征还包括细胞毒分子如Ki-67、p53、趋化因子受体的表达和基因表达谱。在PTCL/U中，细胞毒分子（CM）、TIA-1和颗粒酶B与B症状相关，与CM阴性组相比，有更高的IPI,更低的CR率（30％ VS 63％），更低的5年生存率。增殖相关抗原Ki-67也被列入一序列的PTCL/U的IPI预后指数（年龄、行为能力状态和LDH)（图3）。免疫组化检测发现，P53在一小部分鼻型PTCL（29％)中过表达，与Ki-67、Bcl-2和p-糖蛋白，比IPI能更准确地预示不良预后。

图3 (a) 结节PTCL/U总体生存期
(b) 预后指数包括:年龄、行为能力状态、LDH，Ki67(>80%)
第一组：0～1个风险因子，中位生存期为37个月；
第二组：2个风险因子，中位生存期为23个月；|
第三组：3～4个风险因子，中位生存期为6个月

初步研究结果表明，趋化因子受体的表达区分辅助性T细胞的亚型Th1和Th2，与组织学和预后相关。 CXC趋化因子受体3（CXCR3）和CC趋化因子受体5（CCR5)是Th1选择性的，而CCR4、CCR3和CCR8是Th2选择性的。CXCR3在AILT中表达，而CCR4则在具有较差预后的ALCL和ATLL中表达。而且，在PTCL/U中，CCR4的表达则是一个独立的不良预后因子。

基因表达谱能区分DLBCL的亚类，也可能将PTCL分出亚类。参与NF- κB 通路的基因在PTCL 中激活，但在T淋巴母细胞瘤中不激活。初步研究结果表明，基因表达谱能区分AILT和ALCL。AILT中有B细胞的标记免疫球蛋白的过表达，而ALCL则包含与早期免疫反应、细胞外基质和细胞增殖相关的基因的激活。更重要的是，在PTCL/U中鉴别出了3种基因表达谱：1）与侵袭相相关的基因，包括分裂素D2的过表达；2）参与T细胞激活和凋亡的基因，比如NF- κB和BCL-2;3)干扰素γ/JAK/STAT通路中的基因的过表达。

对症治疗

ALCL可以分为3类：系统ALK阳性、系统ALK阴性和原发皮肤ALCL，可能继发于淋巴瘤样丘疹病、蕈样肉芽肿和霍奇金淋巴瘤。ALK阳性的ALCL发生于年轻人（中位年龄<30）中，比阴性的ALCL有更好的预后（中位年龄为50～60岁）。ALK阳性的ALCL在蒽环类药物治疗后5年生存率为60～93％，而阴性的只有11～46％。对于有B症状、高IPI、小细胞可变组织学及CD56或survivin表达的ALK阳性的病人，预后很差。对于有这些不利因素的ALK阳性的病人，可以选择更激进的治疗方法。

因为可能同时有B细胞和T细胞及EB病毒的参与，AITL难以诊断和治疗。它有一个可变的临床进程，表现出自身免疫反应的特征。AITL通常发生于老年人（中位年龄57～68岁）中，为一种有B症状鼻子的疾病，表现为痒的皮疹、关节炎、嗜酸性粒细胞增加和免疫不正常（Coombs阳性的溶血性贫血、冷的凝聚素、冷球蛋白血症、多克隆高丙种球蛋白血症、抗核抗体和类风湿因子）。

AITL很少自然恢复，能对单个药物反应，包括类固醇、环孢霉素、氨甲蝶呤、干扰素、核苷类似物核地尼白介素。一旦诊断后，一般采取联合化疗，在蒽环类药物治疗后，可以得到50～70％的完全缓解率。但是病人会有频繁的和早期的复发，或由感染造成的死亡，5年的生存率仅为10～30％。对于类固醇或化疗后复发的病人来说，环孢霉素仍然是有效的。

由于始发位点不同，结外NK/T淋巴瘤有唯一的表现，通常有更差的预后。面部肿大，鼻腔堵塞，鼻液流出和鼻出血是鼻型NK/T淋巴瘤的主要症状。依赖于疾病是局限于鼻咽部还是散播的，预后变化很大。对这些病人，通常放疗结合化疗和中枢神经系统预防能起一定作用。最近的研究结果显示，局限于鼻腔、鼻咽部、咽、喉或口腔的病人有54％的5年生存率，而受累部位更广泛的病人则只有20％的5年生存率。

肠病相关的肠内T细胞淋巴瘤通常与腹腔疾病相关。病人一般表现出腹疼、体重减轻，频繁地出现小肠阻塞或穿孔。剖腹手术显示空肠发现许多圆周溃疡时，可以作出诊断。需要强力的营养支持。预后很差，中位生存期只有7个半月，一年的无治疗失败生存率不到20％。

肝脾T－细胞淋巴瘤（HSTCL)比较罕见，通常来源于脾的窦状隙区或红髓的γ/δT细胞。HSTCL发生于年轻的男性（中位年龄29～35岁），常伴有B症状，肝脾大，少量淋巴结肿大，淋巴细胞增多，贫血和严重的血小板减少。大部分病人是难以控制的，对蒽环类药物治疗不敏感，长期生存率不到15％。也有报道说，喷司他丁和异体造血干细胞移植能延长这类病人的寿命。

新化疗

皮肤T细胞淋巴瘤和侵袭性T/NK白血病的临床试验已经引入了多种对PTCL有活性的药物。大部分数据来源于单个药物治疗复发的CTCL的I/II临床，但一些临床也包含了一小部分PTCL的病人。吉西他滨、喷司他丁和脂质体阿霉素对CTCL有很好的反应，现正用于对PTCL的治疗的研究。

吉西他滨是一种嘧啶类似物，结构与阿糖胞苷相似。在治疗复发的CTCL和PTCL的临床试验中，总反应率为60～70％，完全缓解率为11～20％。在早期病人中的反应率为75％，完全缓解率22％。在治疗复发的NHL和HL时，吉西他滨结合铂类衍生物或脂质体阿霉素和长春花碱是很有效的。目前PTCL的临床正在比较CHOP+吉西他滨和单独的CHOP的效果。

嘌呤类似物，喷司他丁、氟达拉滨和clardribine通过不同的机制抑止腺嘌呤脱氨酶，都对治疗CTCL有活性。喷司他丁的剂量不同，反应率在36～71％（CR率在2~25%)。目前正在研究核苷类似物结合其他药物的治疗方式。在最近的针对PTCL的临床试验（包含ALK阳性ALCL和原发皮肤的ALCL)中,阿仑单抗结合氟达拉滨，环磷酰胺和阿霉素在初治的病人中获得了78％的完全缓解率。

T细胞淋巴瘤已被作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的模型。Depsipeptide诱导组蛋白乙酰化、p21的表达和凋亡，阻止细胞分裂循环的进入。它也增加白介素受体的表达，可以作为地尼白介素的靶点。Depsipeptide治疗复发的PTCL病人的二期临床的反应率为26％。